Bebek beyni doğmadan önce, genetik hatalı nöronların neredeyse yarısını eliyor

Anne karnındaki beyin, doğumdan hemen önce ve sonra kendi hücrelerine karşı acımasız bir seçilim uyguluyor. Serebral korteksin, yani beynin düşünme ve karar almadan sorumlu dış kabuğunun geliştiği dönemde üretilen nöronların önemli bir kısmı, genomunda ciddi hasarlar taşıdığı için devreye giremeden yok oluyor. Bu doğal ayıklama süreci, otizm ve şizofreni gibi durumlarla bağlantılı genetik bozukluklara karşı beynin bir tür kalite kontrol mekanizması işletmiş olabileceğini gösteriyor.

Harvard Tıp Fakültesi ve Boston Children's Hospital'dan bir ekibin yürüttüğü, Nature dergisinde 28 Ekim'de yayımlanan çalışma, fetal dönemden doğum sonrasına uzanan insan beyin dokularını inceledi. Araştırmayı Christopher Walsh ve Peter Park'ın yönettiği ekip, otopsi sonrası elde edilen beyin örneklerinden toplam 2.357 tek nöronu iki farklı tek hücre dizileme yöntemiyle analiz etti. Bu yöntemlerden biri Tn5-transposaz tabanlı çoğaltma, diğeri ise birincil şablon çoğaltma tekniğiydi; ikisi de tek bir hücrenin DNA'sını ayrıntılı biçimde okumaya olanak tanıyor.

Araştırmacılar nöronların genomunda kopya sayısı değişimi adı verilen büyük DNA bozukluklarını aradı; bu değişimler, DNA'nın geniş parçalarının fazladan kopyalanması ya da tamamen silinmesi anlamına geliyor ve daha önce otizm, şizofreni ve dirençli epilepsi gibi durumlarla ilişkilendirilmişti. Düşük maliyetli yeni bir dizileme stratejisi geliştiren ekip, bu hasarları binlerce hücrede tek tek haritalayabildi.

Sonuçlar şaşırtıcıydı: doğum öncesi kortikal nöronların ortalama yüzde 25,9'u, bazı örneklerde ise yüzde 46'ya varan oranı, birden fazla kromozomu etkileyen yaygın kopya sayısı değişimleri taşıyordu. Doğumdan sonra bu oran ortalama yüzde 6,2'ye, yani yaklaşık 4,5 kat düşüyor; bu da hasarlı hücrelerin büyük kısmının doğum civarındaki programlanmış hücre ölümü dönemlerinde elendiğini gösteriyor.

Bu ayıklamanın nasıl gerçekleştiğini anlamak için araştırmacılar 44.861 tek hücrede hem DNA hem RNA'yı aynı anda inceleyen çok-omik bir profilleme yöntemi kullandı. Yüksek oranda genetik hasar taşıyan nöronların, sinapsları yani nöronlar arası bağlantı noktalarını kurmak ve sürdürmek için gerekli genleri yeterince aktif kullanamadığı ortaya çıktı.

Gelişmekte olan beyinde yeni doğan nöronlar, işlevsel devrelere katılabilmek için komşularıyla adeta bir yarışa girer; başarılı olanlar hayatta kalmalarını sağlayan sinyaller alırken, bağlantı kuramayanlar apoptoz denen programlanmış ölüm sürecine yönlendirilir. Genetik hasarlı nöronlar gerekli moleküler donanımı üretemediği için bu rekabeti kaybediyor ve elenip gidiyor.

Bu bulgu, beynin yalnızca fazla nöron üretip sonra bir kısmını rastgele elemediğini, aksine genomik bütünlüğü sağlam olan hücreleri özellikle seçtiğini ortaya koyuyor. Araştırmacılar, bu kalite kontrol sisteminin bir şekilde aksaması durumunda genetik olarak kusurlu nöronların hayatta kalabileceğini ve bunun otizm gibi nörogelişimsel bozuklukların altında yatan mekanizmalardan biri olabileceğini düşünüyor.

Çalışmanın bazı sınırlılıkları da var: analiz edilen bireylerin sayısı sınırlı, 16 ve 12 kişilik iki ayrı grup üzerinden çalışılmış ve bulgular otopsi dokularına dayanıyor; bu da nedensellik ilişkisini doğrudan kanıtlamayı zorlaştırıyor. Üstelik sağlıklı beyinlerde bile küçük bir oranda hasarlı nöronun yetişkinlik döneminde varlığını sürdürdüğü görülmüş; ekip şimdi bu kalıcı hücrelerin ilerleyen yaşlarda Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklara karşı daha savunmasız olup olmadığını araştırıyor.