Tek zincirli bir kesik, farelerde Huntington hastalığının seyrini değiştirdi

Huntington hastalığı olan farelerin beynine özel bir gen düzenleme aracı gönderildiğinde, hastalığa yol açan DNA bölgeleri kısaldı ve hayvanların hareket becerileri belirgin şekilde düzeldi. Bu bulgu önemli, çünkü Huntington hastalığının seyrini durduran ya da geriye çeviren hiçbir tedavi şu an elimizde yok.

Huntington hastalığı, DNA'da CAG adı verilen bir dizinin anormal şekilde tekrar etmesinden kaynaklanıyor. Bu tekrarlar zamanla uzadıkça hücrelerde zehirli protein birikintileri oluşuyor ve bu birikintiler hastalığın ilerlemesine neden oluyor. Nadir görülen bu genetik hastalığın bugün bilinen bir tedavisi bulunmuyor.

Araştırmayı Cardiff Üniversitesi'ndeki Birleşik Krallık Demans Araştırma Enstitüsü'nden Profesör Vincent Dion yönetti. Çalışma Science Translational Medicine dergisinde yayımlandı. Dion, tekrar dizilerinin uzunluğunun hastalığın şiddetindeki farklılığın büyük kısmını açıkladığını, bu nedenle bu dizileri kısaltmanın umut verici bir tedavi yolu olabileceğini belirtiyor.

Geleneksel gen düzenleme yöntemleri, hatalı geni etkisiz hale getirmek için DNA'nın her iki zincirini birden kesiyor. Ancak bu yaklaşım öngörülemeyen DNA yeniden düzenlenmelerine, hedef dışı mutasyonlara ve genin sağlıklı kopyalarına zarar vermeye yol açabiliyor. Bazı araştırmacılar bu klasik yöntemi Huntington hastalığı için denese de, yöntemin kendi sınırlılıkları var.

Yeni çalışmada ekip, Cas9 nikaz adı verilen daha hassas bir gen düzenleme enzimi kullandı. Bu enzim, hastalığa yol açan tekrarlayan DNA bölgesinde sadece tek bir zinciri kesiyor, yani DNA'nın her iki ipliğini birden kesen klasik CRISPR yöntemlerine göre çok daha nazik bir müdahale sağlıyor. Araştırmacılar bu enzimi viral taşıyıcılara yükleyerek fare modellerinde doğrudan beyne gönderdi.

Tedavi, Huntington hastalığından en çok etkilenen beyin bölgesi olan striatuma verildi; striatum hareketlerin planlanması ve kontrolünde görev alan bir yapı. Hedeflenen sinir hücrelerinin büyük çoğunluğunda DNA tekrar dizileri kısaldı. Bu kısalma, zehirli huntingtin proteini birikintilerinin azalmasını sağladı ve hücrelerdeki gen ifadesi yollarını daha sağlıklı bir hale getirdi.

En dikkat çekici sonuçlardan biri, tedavi edilen farelerin hareket testlerinde belirgin iyileşme göstermesi oldu. Ekip ayrıca beyin hücrelerinde istenmeyen herhangi bir mutasyon tespit etmedi; bu da yöntemin geleneksel gen düzenleme tekniklerine kıyasla daha güvenli bir alternatif sunabileceğine işaret ediyor. Araştırmacılar bu yaklaşımın sadece Huntington hastalığıyla sınırlı kalmayıp, genetik kodundaki tekrar dizilerinin genişlemesinden kaynaklanan başka hastalıklara da uygulanabileceğini düşünüyor.

Bulgular heyecan verici olsa da, sonuçlar şimdilik yalnızca fare modelleriyle sınırlı. İnsan klinik denemelerine geçmeden önce, tedavi araçlarının bağışıklık tepkisi tetiklemeden uzun süre kararlı şekilde çalışmasını sağlayacak yeni teslim yöntemlerinin geliştirilmesi gerekiyor. Ayrıca hastalık belirtileri ortaya çıkmadan önce erken evrede uygulanan tedavinin sinir hücresi hasarını önleyip önleyemeyeceğinin ve yöntemin daha büyük hayvan modellerinde güvenlik ve etkinlik açısından test edilmesinin gerektiği belirtiliyor.